La Fundación Científica AECC pone en marcha un nuevo Plan Estratégico para el periodo 2016- 2020 apostando por una investigación de calidad del cáncer en España para obtener resultados que mejoren la vida de las personas, apoyando las nuevas ideas e impulsando los proyectos hasta sus resultados finales y sobre todo una investigación que dé respuesta a los grandes retos actuales.
Nace, como novedad, el apoyo a las Ideas Semilla, con el que se pretende que los investigadores sean originales, innovadores y rompedores. Para ello se financia un nuevo tipo de ideas que fomenten e impulsen la generación de nuevas oportunidades de investigación, que en caso de éxito, podrán concretarse en proyectos sólidos de investigación.
Alena Gros- Fundación Privada Instituto de Investigación Oncológica Valld’Hebron
Identificación del repertorio de péptidos tumorales inmunogénicos
Los prometedores resultados clínicos obtenidos recientemente con inmunoterapias en cáncer metastásico han puesto de manifiesto el potencial terapéutico del sistema inmune para combatir el cáncer. Moléculas responsables de desencadenar una respuesta celular contra el tumor juegan un papel importante en la inmunoterapia del cáncer y han sido el sujeto de mucha investigación. Sin embargo, las técnicas existentes no son capaces de identificar de manera reproducible el repertorio de diferentes moléculas asociadas al sistema inmune capaces de desencadenar la respuesta. El objetivo principal de esta propuesta es desarrollar una nueva técnica para identificar el repertorio personalizado de estas, que supere las limitaciones de las técnicas existentes. Esta propuesta podría contribuir a ampliar el conocimiento sobre la respuesta celular antitumoral en pacientes tratados con inmunoterapia y a diseñar nuevas inmunoterapias personalizadas para el tratamiento del cáncer.
Massimo Squatritto. Centro Nacional Investigaciones Oncológicas (CNIO)
Nuevos tratamientos contra el tumor cerebral más letal
La supervivencia de los pacientes con el tumor cerebral más letal apenas ha variado en los últimos 50 años. A pesar de una respuesta inicial satisfactoria, estos tumores se hacen resistentes a los tratamientos actuales, habiendo frecuentemente una recaída. Para cambiar este panorama tan desolador se ha desarrollado una tecnología con la que los investigadores pueden apagar y encender genes a voluntad. En este proyecto se pretende encender y apagar los genes para los que ya existe un fármaco, cuya aplicación actual es para la artritis. Por tanto, el objetivo de esta propuesta es doble: mejorar los tratamientos actuales y encontrar nuevas terapias.
Se pretende identificar biomarcadores que servirán para determinar los pacientes en los que el tratamiento pueda ser más efectivo. Los resultados obtenidos podría aplicarse a otros tumores no cerebrales para los que se usan esta terapia.
Arkaitz Carracedo- CIC Biogune
La interacción entre el tumor y el eritrocito a través de vesículas extracelulares como método diagnóstico de cáncer
La investigación en cáncer moderna tiene dos objetivos principales: detectar la enfermedad de modo temprano con métodos aplicables a toda la población de un modo económicamente sostenible e identificar el tratamiento más eficaz para el cáncer de cada paciente. Este modo global pero individualizado de percibir la cura del cáncer es posible gracias al avance de nuestro conocimiento y de la tecnología. La propuesta más provocativa y ambiciosa en la detección del cáncer es que en un futuro cercano, un análisis de sangre sirva para diagnosticar la enfermedad. El uso de la “biopsia líquida”, que se define como la toma de muestra de fluidos de un paciente, requiere de la identificación de marcadores de cáncer que puedan analizarse de un modo robusto y consistente.
Este proyecto se fundamenta en la hipótesis de que las células del cáncer mandan mensajes a la sangre, que cambian las características de los glóbulos rojos, algo que es medible con una nueva técnica que es económicamente sostenible si se convirtiera en una herramienta de diagnóstico. En esta propuesta se pretende contribuir a definir la potencial aplicabilidad de esta técnica en el diagnóstico de cáncer, pudiendo suponer una mejora en la detección precoz del cáncer y un sólido avance hacia su cura.
Ignacio Pérez de Castro Insúa- Instituto de Investigación de Enfermedades Raras. Instituto Carlos III
Uso del editado génico mediado por CRISPR para el estudio y tratamiento del cáncer de ovario de células de la granulosa
El cáncer de la granulosa ovárica es una enfermedad rara (menos del 5% de los tumores de ovario). Se caracteriza por presentar, en un 98% de los casos, una mutación puntual en un gen. Actualmente este tipo de tumores carecen de una terapia eficaz en los estadios avanzados y presentan un desenlace fatal. Por otra parte, aún está por determinar la relación causal de la mutación en el desarrollo y la progresión tumoral. Por lo tanto, existen grandes vacíos de conocimiento y terapia en el campo de los tumores de granulosa ovárica. Con este proyecto pretenden poner a prueba el potencial del editado génico para determinar cómo afecta esta mutación en el desarrollo tumoral y analizar la eficacia terapéutica del editado génico en células procedentes de cánceres de la granulosa ovárica. La confirmación de la hipótesis de partida permitirá avanzar de forma significativa en el conocimiento y tratamiento de este tipo de patología oncológica poco estudiada y permitirá una rápida aplicación clínica.
Miguel Manzanares Fourcade- Centro Nacional de Investigaciones Cardiovasculares (CNIC)
Influencia de la estructura 3D del genoma en el desarrollo de las neoplasias mieloproliferativas crónicas, un tipo de cáncer de la sangre
En los últimos años se han descrito distintas variantes del genoma que aumentan el riesgo de padecer un tipo de enfermedades de la sangre llamadas neoplasias mieloproliferativas crónicas. Se trata de enfermedades oncológicas que, aunque no muy frecuentes, disminuyen la calidad y la esperanza de vida de los pacientes que las padecen. Entre otras complicaciones estos pacientes sufren trombosis, sangrados y leucemias agudas.
Dentro de estas variantes destaca el llamado haplotipo 46/1, variante de un grupo de genes que siempre se heredan juntos y dentro de los cuales se encuentra el gen JAK2, que se encuentra mutado frecuentemente en estas enfermedades. Sin embargo, a pesar de su importancia, nadie ha sido capaz hasta el momento de describir por qué esta variante aumenta el riesgo de desarrollas las neoplasias mieloproliferativas crónicas.
La hipótesis de este grupo es que la estructura tridimensional del genoma del haplotipo 46/1 podría estar facilitando que el gen JAK2 sea alterado con mayor facilidad o que podría estar influyendo en la expresión de otros genes que participan en el desarrollo de estas enfermedades. Para ello se utilizarán técnicas convencionales de biología molecular a las que añadiremos novedosas técnicas de estudio de conformación 3D del genoma
Matxalen Llosa Blas- Universidad de Cantabria
Bacterias y cáncer: el ADN bacteriano como arma tumoral
El cáncer es una enfermedad del genoma, causada por mutaciones y reorganizaciones genéticas y epigenéticas. Trabajos previos han sugerido una posible relación entre la presencia de bacterias y el desarrollo tumoral, lo que se ha asociado a las consecuencias tóxicas e inmunológicas de la infección. Lo que se propone con este proyecto es testar la idea de que el ADN bacteriano pueda producir mutaciones al insertarse en el genoma humano, como ocurre con muchos virus, provocando en ciertos casos el crecimiento descontrolado en la célula diana, lo que desencadenaría procesos tumorales.
Resultados preliminares sugieren que ciertas proteínas bacterianas podrían promover la integración de dicho ADN en el genoma de la célula huésped. Para ello, se establecerán modelos de infección de células humanas con bacterias, para posteriormente analizar el posible efecto de dichas infecciones en las células.
El análisis de los resultados permitirá concluir si el ADN bacteriano tiene un papel específico en promover tumorogénesis. Esto constituiría una demostración de un nuevo mecanismo oncogénico, lo que conlleva abrir nuevas vías de investigación para determinar qué tipos de cáncer pueden ir asociados a la presencia de qué bacterias, y nuevas posibilidades de prevención del cáncer atacando a sus causas, tanto bacterianas como moleculares.
Estela Paz Artal. Fundación para la Investigación Biomédica del Hospital Universitario 12 de Octubre
Targeting de CD25 en MDSC: ¿posibilidad terapéutica para el cáncer?
En los pacientes con cáncer existen unas células que se encuentran en la sangre y dentro de los tumores, que se denominan células mieloides supresoras (ó MDSCs). Estas células anulan la capacidad de defensa de nuestro organismo, es decir, la capacidad del sistema inmune para oponerse al crecimiento del tumor. Por tanto, existe interés en desarrollar fármacos que eliminen estas MDSCs, ya que ello traería consigo una potenciación del sistema inmune para la eliminación de las células cancerosas.
Previamente se ha observado que los sujetos con trasplante de un órgano que han recibido un fármaco llamado basiliximab, presentan una reducción muy importante de MDSCs, lo que sugiere que este fármaco podría ser útil en el tratamiento del cáncer. En este proyecto “semilla” el objetivo es realizar los primeros experimentos, para comprobar si efectivamente ese fármaco elimina o “mata” a las MDSC. Con este propósito se han reunido profesionales con experiencia asistencial y de investigación en oncología, cirugía e inmunología y científicos especializados en el estudio de MDSCs. Si los resultados son positivos, se diseñarán proyectos de mayor calado que permitan saber cómo, cuándo y a qué pacientes administrar basiliximab para mejorar los resultados del tratamiento.
Basiliximab es un fármaco que modula mecanismos de la inmunidad, por lo que esta propuesta se enmarca en el contexto de la Inmunoterapia para el cáncer, que está suponiendo un avance sin precedentes en el tratamiento antitumoral.
Alberto Villanueva Garatachea- Instituto de Investigación Biomédica de Bellvitge (IDIBELL)
Generación de immunorthoxenografts para estudios de oncologia personalizada en tiempo real
El objetivo de este proyecto es desarrollar la tecnología necesaria para generar modelos preclínicos ortotópicos humanizados en cáncer. Estos modelos permitirán estudiar el papel del sistema inmune en el comportamiento tumoral y testar el efecto antitumoral de terapias inmunológicas. Actualmente en investigación básica y preclínica en cáncer se utilizan modelos animales a los que se les implanta un pequeño fragmento de tumor humano. Por tratarse de animales inmunosuprimidos, se consigue que no rechacen el tumor implantado. Esto, que es una ventaja, acaba también siendo un inconveniente cuando consideramos que estos modelos carecen de componentes/células del sistema inmune, que influencian de manera importante en el comportamiento tumoral y respuesta a fármacos en el paciente. Así, desde este punto de vista, acaban siendo modelos “incompletos”.
Los modelos humanizados pretenden superar esta limitación a través de la co-inyección, junto con el tumor humano xenotransplantado, de células del sistema inmune humano, que pueden proceder del mismo paciente del que procede el tumor implantado o de un donante. Por otro lado, el modelo ortotópico, en el que el tumor se implanta en el mismo órgano en el que crece el tumor primario en el paciente, proporciona un microambiente extracelular similar al del tumor primario y permite observar su capacidad de invasión y metástasis, aspectos que el modelo inical no se conseguían. Este grupo de investigación tiene una amplia experiencia en la generación de modelos ortotópicos para diferentes tipos tumorales como pulmón, ovario y colon. Ahora proponen dar un paso más al frente en la humanización de estos modelos avanzados para que además de proporcionar un microambiente similar al del tumor primario original, incluyan también los componentes del sistema inmune del propio paciente.
María del Pilar Martín Duque- Fundación Universidad Francisco de Vitoria
Combinación de virioterapia y exosomas de MSCs para el tratamiento de los tumores
La finalidad de este proyecto de investigación es resolver la pregunta de si los virus más utilizados en terapia génica de cáncer (adenovirus, retrovirus y AAVs) son liberados de la célula infectada vía exosomas o unidos a ellos y si podrían ser transportados a los tumores mediante el uso de exosomas de células troncales mesenquimales de placenta.
Estudios previos han mostrado que los exosomas de células troncales de placenta migran específicamente a los tumores. Dado que el principal problema de los vectores de terapia génica es la vehiculizarían de los mismos a los tumores al inyectarse intravenosamente, se plantean en esta etapa inicial si estos exosomas podrían servir de Caballos de Troya, que lleven estos virus específicamente a las zonas tumorales. Se pretende analizar si estos 3 tipos de virus (adenovirus, lentivirus y AAVs) son capaces de salir de la célula infectada ayudado o unidos a los exosomas y si esta salida depende de los receptores celulares o de cargas. Posteriormente se estudiará la eficacia de la vehiculizarían de un adenovirus oncolíticos usar estos vehículos en un PET y probar su eficacia antitumoral in vivo.
Eugenio Vázquez Sentís- Universidad de Santiago de Compostela
Uso de antibióticos modificados dirigidos a las mitocondrias como agentes antitumorales
Múltiples estudios han desvelado que existen miles de mutaciones que pueden dar lugar a un cáncer, e incluso dentro de un mismo tumor conviven células con perfiles genéticos distintos. Esta variabilidad genética dificulta el éxito de las terapias personalizadas dirigidas a genes específicos. En este contexto proponen el desarrollo de una terapia que aproveche procesos comunes en diversos tipos de cáncer y permita su tratamiento, independientemente del perfil genético del tumor.
Este proyecto plantea síntesis y estudios de una serie de análogos de antibióticos con fragmentos moleculares que inducen la acumulación en las mitocondrias. La unión de los antibióticos al fragmento catiónico se hará a través de un conector hidrolizable, que libere de forma controlada el antibiótico sin modificar para que puede ejercer su acción.
La AECC también está del lado de los jóvenes doctorados con talento, para que puedan realizar sus trabajos postdoctorales en laboratorios españoles. Estas son las ayudas Postdoctorales:
Raúl Torres Ruiz – Fundación Instituto de Recerca Contra la Leucèmia Josep Carreras
Recreación funcional de la leucemia linfoblástica aguda infantil
La leucemia infantil de céluas B es un cáncer que amenaza la vida, caracterizado por la translocación cromosómica t(4;11)/MLL-AF4. La ausencia de un modelo que reproduzca las características clínico-biológicas de la enfermedad ha limitado nuestra compresión sobre esta leucemia y el mecanismo subyacente. Proponemos editar el genoma de células madre hematopoyéticas modificadas para iniciar la leucemia y servirán de plataforma para el desarrollo e implementación de nuevas estrategias terapéuticas
Beatriz Soldevilla Navarro- Fundación para la Investigación Biomédica del Hospital Universitario 12 de Octubre
Los tumores neuroendocrinos (TNEs) comprenden una heterogénea familia de neoplasias cuyo origen más frecuente es el pulmón y el tracto digestivo. Aunque tradicionalmente se ha considerado tumores “raros”, su incidencia ha aumentado sustancialmente en las últimas décadas (2.5-5.0 nuevos casos/100.000 habitantes/ año en la población caucásica). Los TNEs son tumores muy vascularizados en los que distintas vías que regulan la angiogénesis juegan un papel fundamental tanto en la génesis como en la progresión tumoral de estas neoplasias.
Así, fármacos antiangiogénicos como el Sunitinib han demostrado un efecto antineoplásico significativo en ciertos subgrupos de TNEs. Sin embargo, las terapias antineoplásicas continúan desarrollándose de manera muy empírica y son aún inefectivas en una alta proporción de pacientes. En la actualidad todavía no contamos con biomarcadores validados en la clínica que nos permitan identificar prospectivamente al subconjunto de pacientes que verdaderamente se beneficia de estas terapias, evitando la toxicidad y el coste de un tratamiento ineficaz en pacientes con un perfil molecular no adecuado. Por todo lo anterior, y dentro del estudio en Fase II/III randomizado y doble ciego en pacientes con TNEs no pancreáticos tratados con Axitinib (grupo experimental) o con placebo, el objetivo principal de este trabajo es la identificación y la validación de biomarcadores pronósticos y/o predictivos de la eficacia terapéutica del Axitinib en pacientes con TNEs de origen no pancreático. Además, el desarrollo de este objetivo principal permitirá la caracterización de los mecanismos moleculares involucrados en el desarrollo y progresión de la enfermedad, así como en los mecanismos de sensibilidad o resistencia al Axitinib, su papel como factores pronósticos y como nuevas dianas terapéuticas para el tratamiento de los TNEs no pancreáticos.
Anna Macia Armengol. Instituto de Recerca Biomédica de Lleida Fundación Pifarré (IRBLleida)
Estudio de la heterogeneidad tumoral en el melanoma humano. Estudio de las resistencias a fármacos convencionales y el proceso autofágico
El melanoma cutáneo es un cáncer de pronóstico incierto, debido a su escasa respuesta a los tratamientos antineoplásicos convencionales. Se ha sugerido que su resistencia al tratamiento puede ser debida a la heterogeneidad intratumoral, definida como la existencia de diversas poblaciones de células con características genéticas distintas. En primer lugar se creará líneas de melanoma humano resistentes a uno de los nuevos tratamientos disponibles (Vemurafenib) y se analizará gnéticamente. Además, analizaremos la expresión de los canales de calcio de tipo T, la activación de un proceso llamado autofagia, presente en tumores resistentes, y procesos de migración e invasión de las células tras la administración de fármacos que bloquean los canales de calcio estudiados. En segundo lugar, analizaremos los efectos de los fármacos sobre el crecimiento local y/o metastático de los tumores en ratones. En tercer lugar, para abordar el objetivo de una posible futura aplicación clínica, investigaremos la heterogeneidad tumoral en melanomas primarios y sus metástasis, mediante el análisis microscópico y la secuenciación genética de última generación (NGS o Next generation sequencing). Finalmente, estableceremos tumores subcutáneos a partir de melanomas metastáticos humanos (PDX; xenotransplantes derivados de pacientes), para valorar “in vivo” el impacto de la heterogeneidad tumoral en el crecimiento tumoral y el desarrollo de metástasis con sensibilidad a los fármacos estudiados.
Fara Brasó Maristany- Fundación Clínic per a la Recerca Biomèdica
Estudio de los mecanismos de sensibilidad y resistencia al doble bloqueo HER2 y a las combinaciones con enzalutamida o palbociclib en modelos preclínicos de cáncer de mama HER2-positivo
El cáncer de mama es una enfermedad muy heterogenia con entidades muy distintas a nivel clínico y biológico. Un 25-30% de los cánceres de mama presentan sobre expresión o amplificación del gen HER2. Gracias a la introducción del trastuzumab, un fármaco anti-HER2, a la quimioterapia convencional, en los últimos años se ha visto una mejora en la supervivencia de pacientes con cáncer de mama HER2-positivo. Recientemente, el bloqueo HER2 con trastuzumab en combinación con otros fármacos anti-HER2 ha mejorado todavía más la respuesta de estas pacientes, con un grupo de pacientes que pueden ser curadas sin necesidad de quimioterapia. Aun así, no existen biomarcadores para predecir qué pacientes obtendrían beneficio ni quienes mostrarían resistencia a esta estrategia terapéutica. Este estudio propone estudiar los mecanismos de sensibilidad y resistencia a estas terapias en modelos preclínicos. Además se propone investigar las oportunidades terapéuticas de combinar fármacos anti-HER2 con otras terapias dirigidas emergentes. El objetivo final es obtener un biomarcador para predecir respuesta al doble bloqueo HER2 y identificar nuevas estratégias terapéuticas contra el cáncer de mama HER2-positivo.
Mireia Obón Santacana- Instituto de Investigación Biomédica de Bellvitge (IDIBELL)
Desarrollo y validación de un nuevo modelo de riesgo que incorpora información del microbioma intestinal para la prevención personalizada del cáncer colorrectal
El cáncer de colon tiene una alta mortalidad, sin embargo existen estrategias para su prevención, como los programas de cribado. Estos programas utilizan un test de sangre oculta en heces para decidir si el participante debería realizarse una colonoscopia. Mucha gente no participa en estos programas de detección precoz debido a que la colonoscopia no tiene una buena implementación. El objetivo principal de este proyecto es crear un modelo de riesgo que permita clasificar a los participantes de los programas de cribado en alto y bajo riesgo de desarrollar CCR. Esta clasificación se efectuará utilizando conjuntamente información de 750 participantes sobre su microbioma, información genética y de su estilo vida. El objetivo es que los participantes clasificados como ‘alto riesgo’ puedan beneficiarse de un control más temprano y evitar diagnósticos de CCR tardíos. Además, se probará la eficacia de este nuevo modelo mediante un estudio poblacional. Además, también evaluaremos si existe una comunicación entre el microbioma y la mucosa intestinal utilizando muestras de 250 participantes. Así pues, este proyecto pretende ayudar a disminuir la mortalidad asociada al CCR a través de la prevención personalizada.
Elena Senís- Fundación Privada Instituto de Investigación Oncológica Valld’Hebron-VHIO
Células madre y glioblastoma: buscando nuevas terapias contra tumores cerebrales
Las células madre son células con dos características principales: se pueden renovar indefinidamente y tienen la capacidad de convertirse en todas las células del organismo. En mamíferos, las células madre existen en las etapas tempranas del desarrollo embrionario y, desde el año 2006, se pueden obtener a partir de cualquier células adulta con una técnica llamada reprogramación celular desarrollada por el premio Nobel Shin’ya Yamanaka. Se sabe que en algunos tumores hay una población de células que tienen características parecidas a las células madre y son las que inician y mantienen el tumor y también las responsables de que algunos tumores sean resistentes a las terapias. Este es el caso de glioblastoma, el tumor cerebral más frecuente y agresivo. En estos tumores se ha demostrado que hay células con características muy similares a las células madre. Nuestra propuesta es comprender la relación entra la adquisición de propiedades de células madre y la iniciación del tumor utilizando la técnica de reprogramación celular, caracterizar la población de células con características de células madre dentro del tumor y desarrollar nuevas terapias que erradiquen estas células específicamente. Con esto esperamos dar un paso adelante en la compresión de la biología del cáncer y en el desarrollo de nuevas terapias antitumorales.
Carmen Álvarez Fernandez- Fundación Instituto de Recerca del Hospital Santa Creui Sant Pau
Inmunoterapia mediante linfocitos t de memoria stem con receptores antígeno-especificos (CARs) en linfoma de hodgkin
La inmunoterapia con linfocitos T modificados con receptores específicos de un antígeno tumoral (CARs) constituye una forma de tratamiento del cáncer extraordinariamente novedosa. Dicha terapia consiste en la modificación de linfocitos T para que reconozcan y destruyan de forma preferente una proteína expresada en las células tumorales. El proyecto se centrará en la modificación genética de las células de memoria “stem” (que poseen una capacidad antitumoral mayor) para que reconozcan el antígeno CD30, expresado en las células tumorales de Hogkin. Además se analizará el efecto antitumoral in vivo de las células T de memorias modificadas con el CAR, en modelos experimentales de linfoma de Hodgkin. En una segunda parte se realizará la validación de la generación de dichas células en condiciones de buena práctica clínica para su uso en un ensayo clínico pionero en España de inmunoterapia con células T de memoria “stem” modificadas con un CAR en pacientes con linfoma de Hodgkin.
María Verónica Davalos Vega- Instituto de Investigación Biomédica de Bellvitge (IDIBELL), Barcelona
EPINMUNE: Identificación de biomarcadores epigenéticos de predicción de respuesta a inmunoterapia
La inmunoterapia es actualmente uno de los tratamientos empleados con éxito en ciertos tipos de cáncer, incluido el melanoma y el cáncer de pulmón. La estrategia de la inmunoterapia consiste en potenciar la respuesta inmunológica del organismo para luchar contra las células tumorales. Muchas células cancerosas tienen la habilidad de inhibir esta respuesta, por lo que uno de los mecanismos de la inmunoterapia es bloquear las señales producidas por las células tumorales reactivando así la respuesta inmune. Sin embargo, este tipo de tratamiento resulta efectivo solo un porcentaje de pacientes (entre un 30-50% en melanoma y cáncer de pulmón), por lo que existe una urgente necesidad de identificar eficaces biomarcadores de predicción de respuesta. La estratificación y selección de pacientes potencialmente respondedores a inmunoterapia en los que la terapia sea efectiva durante un largo periodo de tiempo, permitiría además descartar su administración a pacientes refractarios, evitando una toxicidad innecesaria y reduciendo el gasto sanitario. Existen numerosos ejemplos de la contribución de la epigenética en la oncología clínica. En este proyecto se propone identificar biomarcadores epigenéticos que permitan predecir la respuesta a inmunoterapia, mediante el estudio de los perfiles de metilación del ADN y los patrones de respuesta a inmunoterapia en pacientes con melanoma y cáncer de pulmón, dos de los tipos de cáncer más agresivos y con altas tasas de mortalidad. Estos hallazgos podrían trasladarse a la práctica clínica, lo que refuerza el potencial impacto de este proyecto en la oncología.
Con las becas Investigador AECC, se apoya a investigadores postdoctorales con talento en su carrera científica hacia la creación de sus propias líneas de trabajo.
Carlos del Fresno Sánchez- Centro Nacional de Investigaciones Cardiovasculares (CNIC), Madrid
Nuevas estrategias para mejorar la inmunoterapia contra el cáncer mediante el aumento de células dendríticas en el tumor y la respuesta anti-tumoral
Las células dendríticas (DCs) son un tipo celular clave para promover la generación de células T citotóxicas que eliminan el tumor. Por este motivo, es importante desarrollar nuevas estrategias que potencien la función de las DCs y su infiltración en los tumores para mejorar la inmunoterapia del cáncer. En el laboratorio hemos observado que en los ratones que carecen de DNGR-1, un receptor presente sólo en DCs, la respuesta inmune anti-tumoral aumenta debido al incremento de células dendríticas en el tumor. Esto resulta en una reducción en el crecimiento de los tumores. Este proyecto abordará los mecanismos por los que la eliminación de DNGR-1 favorece la inmunidad anti-tumoral y estudiará las posibles aplicaciones terapéuticas. La propuesta tiene el potencial de mejorar la inmunoterapia anti-tumoral a través del aumento de DCs y células T citotóxicas que eliminan el tumor.
Isabel Puig Borreil- Fundación Privada Instituto de Investigación Oncológica Vall d’Hebron-VHIO, Barcelona
Inhibidores de TET2 como una nueva estrategia contra la progresión del cáncer
Después de finalizar los tratamientos quimioterapéuticos, los pacientes de cáncer pueden desarrollar recidivas o metástasis años o incluso décadas después de la remisión de la enfermedad. Estas recidivas podrían deberse a la existencia de células tumorales residuales que habrían resistido a la quimioterapia y que persistirían en un estado llamado “durmiente”. Estas células podrían despertarse años más tarde dando lugar al inicio de una recidiva tumoral. Recientemente nuestro laboratorio ha descubierto que la proteína TET2 sería la responsable de permitir que las células tumorales sean capaces de entrar en este estado durmiente de una forma viable. Al inhibir esta proteína conseguimos que cuando estas células tumorales decidan entrar en “hibernación” no consigan hacerlo correctamente y mueran en el intento. Los objetivos de nuestro proyecto serían, por un lado, evaluar la potencia predictiva de un biomarcador que ya ha sido desarrollado en el laboratorio y que identificaría estas células durmientes asociando su presencia a una mayor probabilidad de recidiva. Por otro lado, queremos seguir estudiando los mecanismos moleculares mediante los cuales TET2 sería capaz de regular la supervivencia de las células tumorales durmientes para así entender mejor su funcionamiento. Y finalmente, pretendemos desarrollar una molécula que inhiba de forma específica a TET2 para poder estudiar su potencial terapéutico en ensayos pre-clínicos.
Mónica Martínez Fernández- Universidad de Vigo
Estudio del impacto funcional de la transducción de secuencias reguladoras mediada por retrotransposones altamente mutagénicos en tumores humanos.
Aproximadamente la mitad de un genoma humano está formado por unas secuencias que tienen la capacidad para moverse de un sitio a otro, integrándose en una nueva localización. Estas secuencias se llaman elementos móviles o elementos transponibles.Es muy importante estudiar estos elementos porque, debido a su movilización, tienen la capacidad para cambiar la estructura normal del genoma en los lugares donde éstos se integran. Debido a que la movilización de estos elementos transponibles provoca mutaciones en nuestro genoma, las células han desarrollado mecanismos para inactivarlos. Sin embargo, cuando una célula se vuelve tumoral estos elementos inactivos se vuelven activos, llegando a movilizarse enormemente en determinados tipos de cáncer, y provocando cientos de mutaciones en tumores individuales. Estas mutaciones pueden ser muy relevantes para la evolución de un tumor, pues pueden provocar cambios en los genes del genoma tumoral, proporcionando a las células de un tumor ventajas para poderse expandir con mayor fuerza.
Inmaculada Navarro Lérida- Centro Nacional de Investigaciones Cardiovasculares (CNIC), Madrid
Nuevas estrategias contra el cáncer: rac1 y caveolina-1, dos proteínas claves contra el tumor y su entorno
El cáncer es un proceso enormemente complejo que depende no sólo de las células tumorales en sí mismas sino del ambiente o medio en el que se encuentran. El diseño de terapias combinadas dirigidas frente a ambos elementos representa una apuesta de futuro para luchar contra esta enfermedad. La inestabilidad génica y la elevada capacidad proliferativa son características propias de las células tumorales que se producen como consecuencia de su incapacidad para corregir mutaciones/daño en su ADN. El primer objetivo de este proyecto será estudiar el papel que la GTPasa pequeña Rac1 juega en el control de los mecanismos implicados en la reparación de estos daños al ADN a través del control de la morfología y funcionalidad nuclear. Asimismo, la importancia creciente de la organización y estructura del medio que rodea al tumor en la capacidad de éste para invadir otros tejidos u órganos hacen que nuestro segundo objetivo se centre en tratar de identificar el papel de Caveolina-1 en la regulación del estroma tumoral. Estudiaremos los mecanismos implicados en la regulación de la expresión y localización subcelular de Cav-1 a través de miRNAs y de sus modificaciones post-traduccionales identificando su implicación en la activación de los fibroblastos que rodean al tumor y por tanto en su capacidad de generar metastasis. Estos estudios nos permitirán tener una visión integrada del proceso tumoral abriendo la puerta para el desarrollo de nuevas terapias antitumorales para luchar contra los dos aspectos claves del proceso tumoral: el crecimiento y proliferación de las células cancerosas y los cambios en la rigidez y organización del estroma.
Ricardo Gargini- Centro de Biología Molecular Severo Ochoa, Madrid
Correlación de Tau con la progresión de gliomas difusos e implicación en terapias basadas en epigenómica
Los gliomas difusos son los tumores cerebrales más agresivos, entre los que se incluyen los glioblastomas multiformes (GBM), con una mortalidad de más del 90% a los 5 años. Los GBM tienen una media de supervivencia de 12,6 meses, principalmente debido a las limitaciones en los tratamientos, la localización del tumor y la falta de conocimiento de la fisiología del tumor. Las técnicas de resección quirúrgica así como las estrategias de radio y quimioterapia utilizadas para tratar los GBM no se han traducido en un incremento en la supervivencia de los pacientes. La modulación del citoesqueleto es fundamental para coordinar la proliferación, migración e invasión celular y así permitir el avance de la patología tumoral. Tau (MAPT) es una proteína de unión a los microtúbulos, lo que incrementa su estabilidad, la cual controla el tráfico de proteínas y de los orgánulos celulares. Nuestro objetivo es dilucidar la función de Tau en la patología de los gliomas, la cual está relacionada con el aumento de supervivencia de estos pacientes. Analizaremos la función de Tau en el desarrollo de los GBM mediante el uso de explantes derivados de pacientes (en colaboración con oncólogos del Sistema Nacional de Salud), así como modelos celulares y animales. También estudiaremos la glioma-génesis para entender como Tau coordina la inflamación, la infiltración de microglía/macrófagos y la invasión tumoral. Mediante estudios in silico nosotros hemos podido establecer una correlación directa entre la expresión de Tau y la respuesta al daño al DNA e inversa con sistemas de reparación del DNA, como el complejo NER, asociado con la resistencia a la radioterapia. De este modo, nosotros hemos observado que el complejo de señalización NER es clave en gliomas de alto grado y por tanto su inhibición puede ser una nueva forma de terapia. Para explorar esta posibilidad, hemos establecido una colaboración con la empresa Pharmamar que produce un inhibidor específico de esta vía NER denominado Trabectedina (YONDELIS) que será evaluado como terapia para GBM. Esperamos que los resultados del proyecto contribuyan a comprender mejor la patología de los GBM, cuyo tratamiento es uno de los mayores retos de los programas de investigación en salud, nacionales e internacionales
Nerea Martínez- Instituto de Investigación Marqués de Valdecilla-IDIVAL, Santander
Desarrollo de nuevos métodos de diagnóstico del linfoma B difuso
La finalidad de este proyecto es caracterizar genéticamente las muestras tumorales al diagnóstico de pacientes con linfoma B difuso de célula grande incluidos en ensayos clínicos con nuevos fármacos y estudiar, mediante secuenciación del ADN de una selección de genes, los posibles determinantes del éxito o del fracaso del tratamiento aplicado a cada paciente. Asimismo se plantea desarrollar herramientas de alta sensibilidad y precisión para la identificación del ADN mutado en la sangre de los pacientes. Además mediante el uso de la misma plataforma de secuenciación de ADN se pretende explorar las mutaciones en las células tumorales de una serie de casos de linfoma plasmablástico. Finalmente se estudiarán los linfocitos T de los pacientes para tratar de encontrar la correlación entre mutaciones, presencia de determinadas proteínas y pronóstico clínico de los pacientes. En definitiva, se pretende crear un método rápido y de bajo coste, a la vez que sensible, que permita identificar mejor la enfermedad de cada paciente y su terapia más adecuada.
Kazuhiko Matsuoka- Centro Nacional Investigaciones Oncológicas (CNIO)
Mecanismos del desarrollo de Osteosarcoma
El osteosarcoma es el cáncer más común en hueso. Es una enfermedad compleja y puede producirse al crearse o consumirse hueso, como consecuencia del envejecimiento o alteración de algunos genes en las células normales. Estos tumores de hueso se extienden a otros órganos, principlametne el pulmón, en más del 30 % de pacientes, lo cual tiene un pronóstico fatal. No se sabe con exactitud por qué se desarrolla el osteosarcoma y como se extiende a otros órganos. Usando ratones modificados para imitar la enfermedad humana, encontramos que existe una cantidad anormal de unas proteínas llamadas Wnt, importantes para el desarrollo del hueso y el desarrollo embrionario durante la gestación. Cuando bloqueamos estas proteínas en los ratones que producen osteosarcomas, éstos desarrollan menos tumores y más pequeños. El objetivo principal de este proyecto de investigación es entender mejor por qué las proteínas Wnt pueden afectar a la progresión del osteosarcoma utilizando nuestros ratones modificados y encontrar, en base a ello, nuevas oportunidades terapéuticas.
Las ayudas a Proyectos AECC responden a necesidades clínicas y que tienen una base científica demostrable, con especial apoyo a la investigación en cánceres poco frecuentes y cáncer infantil y apostando por grupos emergentes de investigación en cáncer. También queremos fomentar la participación de investigadores españoles en consorcios internacionales.
José Yélamos López- Fundación Instituto Hospital del Mar de Investigaciones Médicas (IMIM)
MODULACIÓN DE LA RESPUESTA INMUNE POR LAS PROTEÍNAS PARP EN CÁNCER DE MAMA
Las proteínas PARP-1 y PARP-2 juegan un papel muy importante en la respuesta al daño en el DNA y, en ello, se basa la utilidad de los inhibidores de PARP como nuevas herramientas terapéuticas en cáncer. Sin embargo, estas proteínas también juegan un papel importante en el sistema inmune, modulando la diferenciación de linfocitos T o la regulación de factores de transcripción claves en la respuesta inmune como NFAT y FoxP3. Sin embargo, no se ha prestado ninguna atención con respecto al papel de estas proteínas en la modulación de la respuesta inmune frente al tumor. El ambiente tumoral está formado por células tumorales, células del estroma y células infiltrantes del sistema inmune. Estas células se comunican entre ellas a través de contactos directos o señales indirectas mediadas por citoquinas y quimioquinas que puede alterar la funcionalidad de las células inmunes en el sentido de favorecer o limitar el crecimiento tumoral. Recientemente, utilizando modelos de tumor inducido por líneas celulares singérnicas implantadas heterotópicamente en ratones con diferentes deficiencias en PARP-1 y/o PARP-2, hemos observado que la doble deficiencia de PARP-1 y PARP-2 en linfocitos T favorece el crecimiento tumoral. De igual forma, el tratamiento de ratones inmunocompetentes, pero no de ratones inmunodeficientes, con olaparib (inhibidor inespecífico de PARP1 y de PARP-2) favorece el crecimiento tumoral, indicando un efecto inmunosupresor. Por el contrario, la deficiencia específica de PARP-1 ó la de PARP-2 en linfocitos T da lugar a una inhibición del crecimiento tumoral. El objetivo global del presente proyecto es determinar el papel específico de PARP-1 y de PARP-2 en la respuesta inmune a los tumores de mama, desarrollar nuevos compuestos dirigidos a modular dicha respuesta con utilidad terapéutica, e identificar características fenotípicas y funcionales de los infiltrados inmunes susceptibles de ser moduladas hacía un fenotipo activo y efector.
David Escors Murugarren- Fundación Miguel Servet
Efectos de la senescencia inmunológica sobre la eficacia de las inmunoterapias anti-PDL1/anti-PD1
Las células cancerosas expresan la molécula PDL1 que se une al receptor inhibitorio PD1 en los linfocitos T, frenando su citotoxicidad. Los tratamientos de inmunoterapia con anticuerpos que bloquean esta unión están mostrando eficacias terapéuticas significativas en clínica. Sin embargo, no todos los pacientes responden a estas terapias y actualmente se desconoce la razón. Además, los costes de estos tratamientos son elevados. Por lo tanto, es imprescindible estudiar las causas que afectan negativamente a estos tratamientos, desarrollar nuevas aproximaciones terapéuticas que mejoren estas inmunoterapias, y establecer un sistema de identificación temprana de los pacientes que van a responder eficazmente. Nuestra hipótesis de trabajo se fundamenta en que la mayor parte de los linfocitos T de los pacientes con cáncer están terminalmente diferenciados (linfocitos EMRA, o senescentes), lo que supone una importante barrera para la eficacia de las inmunoterapias. Disponemos de datos preliminares que demuestran que la interacción PDL1-PD1 refuerza la senescencia funcional en los linfocitos T que infiltran los tumores. La presente propuesta consiste en un proyecto internacional multicéntrico (Navarrabiomed, Universidad de Southern Denmark, Hospital de Navarra y Hospital HM de Madrid) en el que estudiaremos los mecanismos moleculares por los que PDL1-PD1 induce senescencia en linfocitos T humanos. Investigaremos cómo los tratamientos con anticuerpos anti-PD1 humanos rescatan a los linfocitos de la senescencia inducida por el tumor in vitro e in vivo en pacientes con cáncer tratados con inmunoterapias anti-PD1. Comprobaremos si la inhibición farmacológica de la senescencia T sinergiza con la eficacia de los anticuerpos anti-PD1. Finalmente estudiaremos si la capacidad in vitro de los anticuerpos anti-PD1 de rescatar la senescencia inducida por el tumor es predictiva de eficacia clínica en pacientes de melanoma, y cáncer de pulmón, páncreas y colorectal.
Francisco Borrego Rabasco- Instituto de Investigación Sanitaria Biocruces
Trasplante de precursores hematopoyéticos autólogo en el tratamiento del cáncer: caracterización del papel de las células NK
El papel de las células asesinas naturales o NK (del inglés finatural killerfl) en el reconocimiento y destrucción de células tumorales está perfectamente documentado. Nuestro proyecto abarca varios tipos de cánceres que afectan a pacientes adultos y pediátricos, y que comparten una misma estrategia terapéutica: el trasplante de precursores hematopoyéticos (TPH) autólogo. Su éxito depende de muchos factores, entre ellos una reconstitución rápida del sistema inmune, con especial atención a las células NK. El desarrollo de este proyecto, que se realizará en tres hospitales, tiene un alto interés para el sistema sanitario. Aunque se ha descrito una correlación positiva entre el número de células NK al primer mes después del TPH autólogo y la supervivencia libre de enfermedad, todavía existen interrogantes acerca de la implicación de estas células en la curación o no de los pacientes. Nosotros proponemos el estudio de la reconstitución del pool de células NK tras el TPH autólogo, con el objetivo de identificar nuevos biomarcadores que se asocien con un buen pronóstico de la enfermedad neoplásica. Además, dentro de nuestra línea de investigación encaminada hacia la búsqueda de nuevos métodos para incrementar la eficacia de la inmunoterapia basada en células NK, proponemos investigar los métodos más efectivos para la generación de células NK fimemorialikefl o CIMLs (del inglés ficytokine-induced memory-like NK cellsfl), las cuales se caracterizan por un incremento sostenido de sus funciones efectoras y de una vida media más larga. La generación de células NK CIML se llevará a cabo mediante métodos fitradicionalesfl de cultivo en el laboratorio, y también mediante plataformas más innovadoras como la biofuncionalización de nanopartículas para la generación de las mismas. Estas células NK CIML podrían tener un uso potencial como terapia celular adoptiva en el tratamiento de tumores refractarios, en especial en combinación con otras herramientas terapéuticas, como el TPH autólogo.
Lab AECC: el objetivo de la convocatoria es apoyar a grupos emergentes para consolidar sus líneas de investigación mediante la concesión de ayudas financieras por parte de la Fundación Científica AECC a proyectos de investigación de calidad en cáncer con clara orientación traslacional que se realicen en su totalidad en España.
Alejo Efeyan- Centro Nacional Investigaciones Oncológicas (CNIO), Madrid
Los nutrientes celulares en Linfoma Folicular
El 20% de los linfomas no-Hodgkin son linfomas foliculares (FLs). La incidencia anual de FL ha aumentado de 2– 3/100000 en los ‘50s a 5–7/100000. Las opciones terapéuticas son limitadas, debido a que hasta recientemente no se conocían las mutaciones que desencadenan el FL. En los últimos años se han identificado mutaciones en genes involucrados en la detección de nutrientes. En particular, RRAGC, que promueve el crecimiento celular cuando hay nutrientes suficientes, está mutado en 20% de pacientes. Entender por qué estas mutaciones ocurren específicamente en FL es esencial para conocer las potenciales debilidades de estas células, que podrían traducirse en mejores oportunidades terapéuticas. Se emplearan nuevos modelos de ratón como herramientas para estudiar cómo los nutrientes controlan el comportamiento normal y patológico de linfocitos B, y para entender cómo estas alteraciones contribuyen a la linfomagénesis. Además valoraremos, en nuestros modelos, terapias existentes que no se utilizan en la actualidad en FL. Más aún, nos planteamos hallar drogas que bloqueen la maquinaria de detección de nutrientes, a fin de sentar las bases conceptuales de nuevas estrategias terapéuticas. En resumen, deseamos integrar avances en investigación en linfoma a tres niveles; 1) determinando la relevancia del sensado de nutrientes, 2) estableciendo los determinantes moleculares de esta relevancia, y 3) probando la eficacia de terapias establecidas y por desarrollar. Nuestra meta es generar un cambio en la percepción clínica de este linfoma, contra su etiquetado como incurable y la inevitabilidad de relapso o transformación a la forma más agresiva.
Violeta Serra- Fundació Privada Institut d’Investigació Oncològica de Vall d’Hebron (VHIO), Barcelona
Identificación de factores moleculares e inmunológicos predictivos y pronósticos en cáncer de mama asociado a mutaciones en BRCA
El cáncer de mama (CM) hereditario está causado principalmente por mutaciones en los genes BRCA1 y BRCA2, y se caracteriza por afectar a mujeres jóvenes. La función esencial de BRCA1 y BRCA2 es la reparación del daño que sufre el material genético o ADN de las células del organismo. Los tumores generados por mutación de estos genes tienen disminuida la capacidad de reparar el ADN y, por este motivo, la quimioterapia que lesiona el ADN suele ser efectiva. Sin embargo, hay un grupo de estas pacientes que, a pesar de ser tratadas con cirugía y quimioterapia, acaban sufriendo una recaída de la enfermedad. Los datos preliminares de nuestro grupo de investigación sugieren que no todos los tumores que aparecen en pacientes con mutación en BRCA1 o BRCA2 tienen la misma deficiencia para reparar el ADN dañado, lo que podría explicar algunos casos de resistencia terapéutica. Además, hemos observado diferencias en la cantidad de células inmunes presentes en el tumor, lo cual ya se conoce que tiene un valor pronóstico en el CM del subtipo triple negativo. El presente proyecto pretende identificar nuevos factores predictivos de respuesta a fármacos y factores pronóstico clínicos mediante un análisis detallado de la capacidad de los tumores para reparar el ADN y de su composición inmunológica. Los datos obtenidos permitirán desarrollar un test predictivo de sensibilidad terapéutica y diseñar nuevos tratamientos más efectivos.
Alena Gros- Fundació Privada Institut d’Investigació Oncològica de Vall d’Hebron (VHIO), Barcelona
Identificación de factores moleculares e inmunológicos predictivos y pronósticos en cáncer de mama asociado a mutaciones en BRCA
La inmunoterapia del cáncer aprovecha la inmunidad antitumoral para combatir el cáncer. Las estrategias basadas en “desactivar los frenos” de la inmunidad antitumoral utilizando anticuerpos contra PD-1 o PD-L1 han demostrado respuestas antitumorales prometedoras en pacientes con melanoma, cáncer de pulmón y otros, y se están explorando en muchos otros tipos tumorales. A pesar de su actividad antitumoral, sólo una fracción de los pacientes tratados responden a estas terapias y algunos pacientes desarrollan toxicidades relacionadas con el tratamiento. Por este motivo, el descubrimiento de biomarcadores capaces de predecir qué pacientes responderan a la terapia será crucial para personalizar el tratamiento. El Vall d’Hebron lnsitute of Oncology (VHlO) tiene financiación para llevar a cabo un ensayo clínico fase ll para evaluar la actividad antitumoral de un anticuerpo monoclonal anti-PD-L1 en pacientes con cáncer colorectal con inestabilidad de microsatélites. El objetivo principal de este proyecto es la indentificación de biomarcadores de respuesta y o resistencia a la inmunoterapia de cáncer en biopsias líquidas derivadas de pacientes tratados en dicho ensayo clínico. Para ello, proponemos realizar una caracterización detallada del fenotipo y funcionalidad de los linfocitos circulantes que expresan PD-1. Mis estudios previos han demostrado que la población de linfocitos que expresan PD-1 en sangre periférica están enriquecidos en linfocitos capaces de reconocer el tumor y hacen que esta población sea atractiva para el descubrimiento de biomarcadores de respuesta en biopsias líquidas. Este proyecto contribuirá a ampliar nuestro conocimiento sobre los mecanismos de acción de anti-PD-L1 en pacientes con cáncer, al diseño de terapias más efectivas y al desarrollo de estrategias no invasivas para personalizar la terapia basada en la administración de anti-PD-L1.
Cáncer Infatil y Canceres Poco frecuentes
Itziar Salavaerria- Fundació Clínic per a la Recerca Biomèdica – FCRB, Barcelona
Caracterizacion molecular del linfoma infantil
Los Linfomas No-Hodgkin son más frecuentes en adultos pero tambien ocurren en ninos. Los pacientes se asignan a regimenes terapeuticos basados en límites arbitrarios de edad (18 años) no justificados desde el punto de vista biologico. En Espana no existen ningun grupo consolidado que estudie aspectos moleculares de este grupo de tumores. La presente propuesta, que cuenta con el apoyo del grupo de Linfomas de la Asociacion Espanola de Hematologia y Oncologia Pediatrica (SEHOP), busca afianzar una nueva linea de investigacion en Espana en este campo.
Concretamente, el proyecto se centra en el estudio de las entidades de linfomas B y T más frecuentes en ninos y adultos. El proyecto cubre aspectos de la patologia, la genetica, la inmunologia, biología molecular y epidemiologia de esta enfermedad. Los resultados derivados del estudio pueden tener un impacto directo en el diagnóstico y tratamiento de pacientes infantiles con esta enfermedad.
Jesús María Bañales Asurmendi, del Instituto de Investigación Biodonostia
Estudio multidisciplinar del colangiocarcinoma: diagnóstico, patogenia y nuevas terapias
Entre los tipos de cáncer que afectan al hígado se encuentra el colangiocarcinoma (CCA), un tipo de tumor poco frecuente pero con muy mal pronóstico puesto que crece de forma silenciosa y cuando se detecta, generalmente en personas de edad avanzada sin antecedentes de cirrosis, es muy tarde para extirparlo quirúrgicamente. Además, el tratamiento con fármacos antitumorales es muy poco eficaz debido a la gran resistencia de este tipo de cáncer a la quimioterapia. El objetivo de este proyecto es investigar a fondo y de forma multidisciplinar al CCA para poder conocer los procesos que determinan su desarrollo e identificar señales que puedan ser utilizadas en su detección precoz, así como desarrollar herramientas farmacológicas y de terapia a génica que mejoren las perspectivas de supervivencia en estos pacientes.
El grupo de investigación HEVEFARM, que dirige José Juan García Marín en la Universidad de Salamanca, forma parte del consorcio en el marco del CIBERehd que ha obtenido esta ayuda está orientada al estudio multidisciplinar del cáncer biliar a nivel diagnóstico, patológico y terapéutico. También pariticipan los equipos que dirigen los doctores Matías Ávila Zaragozá del CIMA-Universidad de Navarra, Mª Luz Martínez Chantar del CIC bioGUNE y Jesús M. Bañales Asurmendi del Instituto de Investigación Biodonostia, que actua como coordinador.
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