Investigación Por CIBER Viernes, 04 Enero 2019 22:26
CIBEREHD

Describen el comportamiento de la proteína quinasa LKB1, uno de los principales reguladores metabólicos celulares en el cáncer hepático

Investigadores españoles han empleando modelos preclínicos de ratón y validando sus descubrimientos en pacientes con tumores hepáticos

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Grupo de investigación del CIBEREHD en el CIC bioGUNE. Grupo de investigación del CIBEREHD en el CIC bioGUNE.

Un equipo dirigido por la investigadoras del CIBEREHD María Luz Martínez Chantar y por Teresa Cardoso en el CIC bioGUNE ha descrito el mecanismo que “gobierna” el comportamiento de LKB1 en el cáncer hepático, empleando modelos preclínicos de ratón y validando sus descubrimientos en pacientes con tumores hepáticos.

El artículo, publicado en la revista EBioMedicine-The Lancet por los investigadores Imanol Zubiete, Juan Luis Rodríguez y Fernando Lopitz, ha sido posible gracias a la estrecha colaboración con la red internacional de Women in Hepatology (WINHP) y el CIBEREHD.

La proteína quinasa LKB1 es uno de los principales reguladores metabólicos celulares. En oncología, la LKB1 se comporta como un inhibidor del crecimiento tumoral principalmente en cérvix y pulmón. Por el contrario, en el cáncer hepático, los niveles de expresión de esta proteína aumentan, muy especialmente en aquellos pacientes que muestran una progresión rápida de la patología. Esta respuesta diferencial de LKB1, aunque confiere una ventaja proliferativa a los tumores hepáticos, genera una oportunidad única para su tratamiento específico.

La proteína SUMO (de sus siglas en inglés small ubiquitin-like modifier) modifica covalentemente a otras proteínas en las células de diversos organismos, mediante un proceso denominado sumoilación. La sumoilación se encuentra muy enriquecida en el cáncer hepático, sobre todo en regiones hipóxicas (con déficit de oxígeno). De hecho, es el principal mecanismo regulador de la actividad de la LKB1 en el núcleo de las células tumorales, ya que induce su división y proliferación, así como su capacidad invasiva y metastásica. El análisis computacional, mediante métodos de modelado molecular, de la estructura tridimensional de la proteína LKB1 modificada por SUMO ha permitido diseñar fármacos ad hoc que pueden evitar la interacción LKB1-SUMO y, por tanto, interferir con el desarrollo del tumor. Por tanto, el tratamiento con estos fármacos podría bloquear eficazmente la ventaja proliferativa e invasora que confiere esta modificación a las células tumorales en el cáncer hepático en un estadio avanzado.

Aumento del cáncer hepático

El cáncer hepático se considera uno de los tumores con mayor tasa de mortalidad, con más de 800.000 defunciones anuales en el mundo. El número de casos de esta patología ha aumentado significativamente asociado a riesgo conductuales y dietéticos: índice de masa corporal elevado, ingesta reducida de verduras y frutas, falta de actividad física y consumo de alcohol.

Uno de los principales problemas de esta neoplasia es el diagnóstico tardío. La supervivencia a cinco años en un cáncer hepático avanzado e irresecable en pacientes con una buena función hepática, es del 50%. Entre los factores claves de la progresión rápida de este tipo de tumor se encuentra la hipoxia tumoral asociada a una angiogénesis inducida. Una de las principales causas de mortalidad es el reducido número de tratamientos disponibles. Los resultados descritos en este articulo se posicionan en este contexto de fracaso terapéutico. En el estudio han colaborado un amplio numero de investigadores básicos y clínicos, tanto nacionales como internacionales.

Artículo de referencia

Imanol Zubiete-Franco, Juan L. García-Rodríguez, Fernando Lopitz-Otsoa, Marina Serrano-Macia, Jorge Simon, Pablo Fernández-Tussy, Lucía Barbier-Torres, David Fernández-Ramos, Virginia Gutiérrez-de-Juan, Sergio López de Davalillo, Onintza Carlevaris, Adolfo Beguiristain Gómez, Erica Villa, Diego Calvisi, César Martín, Edurne Berra, Patricia Aspichueta, Naiara Beraza, Marta Varela-Rey, Matias Ávila, Manuel S. Rodríguez, José M. Mato, Irene Díaz-Moreno, Antonio Díaz-Quintana, Teresa C. Delgado, Teresa C. Delgado, María L. Martínez-Chantar SUMOylation regulates LKB1 localization and its oncogenic activity in liver cancer. EBioMedicine. 2018 Dec 26 DOI: 10.1016/j.ebiom.2018.12.031

 

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