Investigación Por JPA / Dicyt Lunes, 04 Febrero 2019 21:47
ESTUDIO EN RATONES

Una relevante investigación del IBFG pone en cuestión los tratamientos antioxidantes "indiscriminados"

El trabajo muestra que, al contrario de lo que se pensaba, las especies reactivas de oxígeno producidas por los astrocitos no dañan las neuronas, sino que las protegen

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E. Fernández, M. Wardé, N. Bonora, D. Jiménez-Blasco, C. Vicente-Gutiérrez, I. López-Fabuel, M. Carabias, J.P. Bolaños, M. Resch y E. Prieto. E. Fernández, M. Wardé, N. Bonora, D. Jiménez-Blasco, C. Vicente-Gutiérrez, I. López-Fabuel, M. Carabias, J.P. Bolaños, M. Resch y E. Prieto. Dicyt

Investigadores del Instituto de Biología Funcional y Genómica (IBFG, centro mixto de la Universidad de Salamanca y del CSIC) han publicado este lunes un artículo en la revista científica Nature Metabolism que cambia una idea ampliamente aceptada acerca del papel de las especies reactivas de oxígeno (ROS, del inglés reactive oxygen species) en el sistema nervioso.

Hasta ahora se consideraban perjudiciales, hasta el punto de que podrían influir en las enfermedades neurodegenerativas. Por el contrario, esta investigación en ratones revela que la mitocondria de los astrocitos las produce en grandes cantidades en condiciones normales y que cuando disminuyen el ratón ve alterado su comportamiento, pierde memoria a corto plazo y tiene más estrés.

Esto significa que el papel de las ROS puede ser completamente diferente a lo que se pensaba y que, en condiciones normales, modula el metabolismo del cerebro y el comportamiento de los ratones. Las implicaciones de este hallazgo son muy importantes, porque cambian un paradigma que se ha mantenido durante décadas acerca de que las ROS dañan a las neuronas y están implicadas en enfermedades neurológicas.

En realidad, podría ocurrir lo contrario, que sean un factor de protección. Por lo tanto, el estudio pone en entredicho los fármacos destinados a enfermedades neurodegenerativas que contienen antioxidantes basados en la eliminación de estas especies reactivas de oxígeno y, sobre todo, los productos antioxidantes destinados a personas sanas.

El grupo de investigación del IBFG que ha desarrollado este trabajo estudia el metabolismo energético y las reacciones redox en el sistema nervioso central (un tipo de reacción química en la que se produce una transferencia de electrones). "Pensamos que el control de estos dos factores es crítico para el mantenimiento de la neurotransmisión. Cuando hay algún problema en el control del metabolismo energético o del equilibrio redox se produce una disfunción neuronal que podría estar relacionada con enfermedades neurológicas", explica a DiCYT Juan Pedro Bolaños, coordinador del estudio.

Por eso, su objetivo es entender cómo se regulan estos procesos en condiciones fisiológicas (normales) y patológicas. En este caso, el estudio se centra en la cadena respiratoria mitocondrial en neuronas y en astrocitos, los dos tipos de células principales del sistema nervioso, en condiciones fisiológicas y obtenidas de ratón ex vivo. Para ello, extraen las células del animal, las separan, aíslan las mitocondrias y analizan "cómo se organiza la cadena respiratoria mitocondrial, que es la maquinaria que controla la energía de las células".

Diferencias entre astrocitos y neuronas

En un trabajo anterior publicado en la prestigiosa revista PNAS, este grupo de investigación ya demostró que cuanto más eficiente es este sistema en la conservación de la energía, hay un menor escape de electrones, de manera que se producen menos especies reactivas de oxígeno o ROS; y viceversa, si la cadena respiratoria es menos eficiente, se producirán más.

En concreto, los científicos del IBFG demostraron que las neuronas tienen una buena organización de esa cadena respiratoria y, por lo tanto, producen pocas ROS; mientras que los astrocitos presentan una cadena respiratoria "menos ensamblada", de manera que es menos eficiente y, por lo tanto, producen muchas especies reactivas de oxígeno, en concreto, hasta 10 veces más.

Este descubrimiento fue muy llamativo. "La cantidad de ROS que producen los astrocitos nos sorprendió mucho. Si los astrocitos generan de manera fisiológica tal cantidad de especies reactivas de oxígeno, a lo mejor es que no son tan perjudiciales, lo cual rompería el dogma de que las ROS en grandes cantidades son tóxicas porque producen el llamado estrés oxidativo, que ahora se denomina estrés redox. Nosotros interpretamos que, probablemente, debemos pensar que las especies reactivas de oxígeno, en realidad, son beneficiosas", asegura Bolaños.

Un posible error en la metodología tradicional

A la hora de estudiar las especies reactivas de oxígeno, el abordaje experimental ha sido el mismo desde hace décadas. "Para estudiar los efectos de las ROS se añaden sustancias que las incrementan, pero nosotros pensamos que esa estrategia no era adecuada, porque provocas un exceso de especies reactivas de oxígeno por encima de lo fisiológico, con lo cual, es normal que encuentres efectos dañinos. Así que hemos desarrollado la estrategia contraria: disminuir la producción de ROS en los astrocitos y analizar sus efectos", señala el científico.

Para que un cambio de paradigma tan importante calase entre la comunidad científica era necesario demostrarlo en un modelo de mamífero adulto vivo. Por eso, los investigadores decidieron diseñar ratones programados genéticamente para este fin. "En el modelo animal que hemos creado, una vez que es adulto, podemos inducir la expresión de una proteína en la mitocondria de los astrocitos que se encarga de hacer disminuir las especies reactivas de oxígeno un 30% aproximadamente. La idea es ver cómo se comportan", explica.

Un ratón con problemas metabólicos, genéticos y cognitivos

Con este fin realizaron estudios bioquímicos, genéticos y, sobre todo, análisis de comportamiento que permitieron diagnosticar problemas neurológicos y cognitivos. "Tienen alterado el metabolismo, el patrón de expresión de ARN mensajero y, además, problemas de estrés y de memoria a corto plazo", destaca Bolaños.

IBFG neuronas astrocitos cUna de las pruebas más significativas es la de reconocimiento de un objeto nuevo. "Cuando un ratón está bien, le dedica más tiempo a examinar los objetos nuevos que a los que ya conoce. Sin embargo, cuando sufre falta de memoria, es como si todos los objetos que le presentan fueran siempre nuevos, y eso es lo que le ocurre a este modelo de ratón, evidencia un problema de memoria a corto plazo", apunta.

Los investigadores han llegado a la conclusión de que las ROS modulan tanto el metabolismo como el comportamiento de los animales, ya que estos efectos observados varían en función de la cantidad de especies reactivas de oxígeno producidas por los astrocitos.

Las ROS: no dañan, sino que protegen a las neuronas

Además, hay un aspecto muy importante: las alteraciones en los astrocitos afectan a la función de las neuronas. "Sabemos que el comportamiento es consecuencia de la función neuronal, así que al ver que el comportamiento de estos ratones es anómalo, analizamos las neuronas. Aunque el cerebro no muestra cambios morfológicos apreciables, un análisis más detallado nos permite apreciar alteraciones en el citoesqueleto de las neuronas", indica. Esto significa que las ROS no sólo no están dañando las neuronas, sino que de alguna manera las están protegiendo, un cambio de paradigma total con respecto a lo que se pensaba hasta ahora.

En definitiva, debido a sus características metabólicas, los astrocitos no necesitan tener una mitocondria eficiente para producir energía y, como consecuencia, están generando muchas especies reactivas de oxígeno. Sin embargo, el sistema nervioso se ha adaptado a esta circunstancia, de manera que las ROS le resultan beneficiosas. "Tener una gran cantidad implica activar mecanismos que van encaminados a proteger la función de las neuronas, de tal manera que si disminuimos la producción de ROS, su comportamiento empeora", según el coordinador del trabajo.

No obstante, Bolaños advierte de que este estudio está realizado con ratones adultos jóvenes. "No sabemos qué ocurriría si disminuimos las ROS en un recién nacido o en la vejez, quizá el efecto sea el contrario. Por eso, nuestro próximo proyecto es inducir esta reducción de forma reversible in vivo en diferentes etapas de la vida para tratar de entender en qué momento es importante mantener altas las especies reactivas de oxígeno", apunta.

El error de los tratamientos antioxidantes

En cualquier caso, del estudio actual ya se derivan importantes consecuencias. "Yo dejaría de pensar que la ingesta masiva e indiscriminada de antioxidantes es beneficiosa, porque no tiene ninguna selectividad de tejidos, lo mismo que está eliminando el exceso de ROS en el corazón, también lo hace en los astrocitos, y ya vemos que esto resulta perjudicial. Quizá ante un problema patológico concreto la administración de antioxidantes pueda ser recomendable, pero como tratamiento preventivo en una persona sana carece de sentido", destaca.

De hecho, los estudios clínicos sobre sustancias antioxidantes están siendo un fracaso para el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas. "Surgen de resultados en estudios preclínicos con ratones sometidos a grandes cantidades de ROS generadas de forma artificial, de manera que es lógico ver efectos positivos cuando se administran antioxidantes para disminuirlas. La conclusión es que los antioxidantes protegen. Sin embargo, cuando se realiza con pacientes que ya tienen una neurodegeración importante no se pueden rescatar las neuronas que ya están muertas", advierte el experto.

Es más, ante los resultados publicados ahora en Nature Metabolism, es razonable pensar que un tratamiento con antioxidantes esté perjudicando a estos pacientes, ya que están destruyendo las ROS que en realidad protegen a las neuronas.

"No se puede tratar este asunto de manera frívola, y creo que nuestro trabajo le aporta mucha seriedad", afirma Bolaños en referencia a este artículo, firmado en primer lugar por los investigadores Carlos Vicente Gutiérrez y Nicoló Bonora, que realizaron sus tesis doctorales en el IBFG.

Referencia bibliográfica

'Astrocytic mitochondrial ROS modulate brain metabolism and mouse behavior'. Carlos Vicente-Gutierrez, Nicoló Bonora, Veronica Bobo-Jimenez, Daniel Jimenez-Blasco, Irene Lopez-Fabuel, Emilio Fernandez, Charlene Josephine, Gilles Bonvento, Jose A. Enriquez, Angeles Almeida and Juan P. Bolaños. Nature Metabolism, 2019. https://doi.org/10.1038/s42255-018-0031-6

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