Un equipo de investigación del Centro de Regulación Genómica (CRG) ha desarrollado una nueva forma de identificar nuevos sitios susceptibles de ser utilizados como dianas farmacológicas en una familia de proteínas que podrían ayudar a diseñar tratamientos con menos efectos secundarios para una amplia gama de afecciones, desde enfermedades cardíacas hasta depresión.
El método permite a los científicos crear mapas funcionales detallados de receptores acoplados a proteínas G (o GPCR, por sus siglas en inglés), un tipo de proteína que se asienta en la superficie de una célula. Uno de cada tres fármacos aprobados en todo el mundo se dirige a esta familia de proteínas.
Existen 800 tipos diferentes de GPCR. La adrenalina, la histamina y la serotonina dependen de diferentes variantes para transmitir señales del exterior a la célula. También son objetivos de betabloqueantes, antihistamínicos, opioides e inhaladores para el asma.
Sin embargo, la arquitectura de cada GPCR es lo suficientemente similar como para que un fármaco diseñado para alcanzar un objetivo a menudo también impacte en otros, provocando efectos secundarios accidentales y no deseados. Diseñar un fármaco que dé preferencia de forma confiable a un objetivo sobre el otro ha sido en gran medida cuestión de suerte.
El proceso
Un estudio liderado por Taylor Mighell y Ben Lehner y publicado en Nature Structural & Molecular Biology muestra una nueva forma de construir un mapa del receptor beta-2 adrenérgico, un GPCR que indica a las células que relajen las vías respiratorias. Es una proteína sobre la que actúan medicamentos inhalados como el salbutamol y el salmeterol, utilizadas para tratar el asma y la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC).
Construyeron el mapa creando millas de variantes de la proteína, intercambiando un bloque constructor por otro. Sintetizaron 7.500 versiones en total, cada una de las cuales fue introducida en una célula humana y probada con diferentes dosis de fármacos y otros parámetros, produciendo más de 150.000 mediciones para un solo receptor.
Los datos resultantes mostraron nuevos posibles objetivos farmacológicos que antes estaban ocultos a la vista. Muchas de las regiones tienen posiciones ajustables que pueden modificarse para afinar el comportamiento del receptor, lo que a su vez podría permitir un control más preciso de la respuesta celular.
Segunda proteína
Para comprobar si el método funciona más allá de un único receptor, el equipo lo aplicó a una segunda proteína involucrada en la regulación del agua en los riñones y encontró resultados comparables. La ambición del equipo de investigación a largo plazo es construir mapas similares para muchos más miembros de la familia de los GPCR.
Los autores describieron el trabajo como el inicio de una nueva era en el descubrimiento de fármacos para los GPCR. El primer capítulo consistió en analizar millas de compuestos para encontrar aquellos que funcionarán con poca comprensión del porqué.
El salmeterol, desarrollado en los años 80, es un ejemplo. Apunta a una región que el nuevo mapa predice que es importante como objetivo terapéutico, aunque nadie en ese momento sabía por qué.
El segundo capítulo, de los años 90, consistió en diseñar fármacos basados en la estructura tridimensional del receptor, un trabajo que fue galardonado con el Premio Nobel en 2012. La forma de la proteína ayudó a entender dónde podía unirse un fármaco, pero no podía ayudar a predecir qué haría una vez que este se uniera.
El nuevo método abre una «tercera era», en la que los científicos pueden entender tanto la estructura como la función de cada parte del receptor. «Puedes tener un diagrama perfecto de las partes que funcionan de una proteína y aun así no sabes qué ocurre cuando cambias un componente. Ahora, tenemos algo más parecido a un manual que a un diagrama», concluye el Dr. Mighell.
Referencia:
Mighel. T. et al. GPCR-MAPS: high-resolution functional and allosteric mapping of G-protein-coupled receptor activation functions and bias. Nature Structural & Molecular Biology. 2026
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